靶標解讀IFN-γ
1、簡介
干擾素（IFN）多效性細胞因子家族，根據受體特異性可分為三型：I型（含IFN-α/β等13個亞型，通過IFNAR1/IFNAR2受體傳遞信號）、II型（僅包含IFN-γ，特異性結合IFNGR1/IFNGR2受體）及III型（IFN-λ，依賴IL-10R2/IFNLR1受體發揮作用）[1-2]。IFN-γ是Ⅱ型干擾素的成員，其基因定位于人類染色體12q15區域，包含4個外顯子，其編碼基因在脊椎動物中呈現高度保守性（人鼠氨基酸序列同源性約70%）。編碼的成熟蛋白由143個氨基酸通過鏈間二硫鍵形成功能性同源二聚體，其受體結合域中保守的α螺旋結構對生物活性至關重要[3]。
IFN-γ主要由T淋巴細胞、自然殺傷細胞（NK）和抗原提呈細胞（APCs，包括單核細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞）分泌[4-6]。其表達受先天免疫信號的嚴格調控，APCs通過分泌IL-12/IL-18激活STAT4/NF-κB通路，一方面趨化NK細胞向炎癥部位遷移，另一方面直接誘導IFN-γ基因轉錄，形成連接病原識別與適應性免疫啟動的關鍵調控軸[7-9]。
作為免疫微環境的核心調控者，IFN-γ在感染部位呈現爆發式表達特征，其通過激活巨噬細胞殺菌功能、上調MHC分子表達及驅動Th1分化等機制增強宿主防御[10]。同時，該因子在腫瘤免疫中發揮雙重作用：既可誘導腫瘤細胞免疫原性死亡，又能促進免疫檢查點分子（如PD-L1）表達形成負反饋調控[11]。這種功能復雜性與其獨特的信號級聯機制直接相關，IFN-γ通過結合異源二聚體受體（IFNGR1/IFNGR2），觸發JAK1/JAK2-STAT1磷酸化級聯反應，磷酸化STAT1入核后協同IRF家族蛋白，通過結合干擾素刺激反應元件（ISRE）啟動數百種干擾素刺激基因（ISGs）轉錄，形成級聯放大效應。
2、功能或作用機制
1）受體激活與激酶級聯
IFN-γ以同源二聚體形式結合異源二聚體受體IFNGR，誘導受體構象變化。此過程激活受體偶聯的JAK1（結合IFNGR2）和JAK2（結合IFNGR1）酪氨酸激酶，觸發二者相互磷酸化。活化的JAK1進一步磷酸化IFNGR1鏈第440位酪氨酸殘基（Y440），形成兩個相鄰的STAT1蛋白SH2結構域結合位點[12-14]。
2）STAT1磷酸化與復合物組裝
募集至受體的STAT1分子在其C端Y701位點被JAK激酶磷酸化，激活誘導STAT1同源二聚化并從受體解離，同源二聚體進一步激活激活IRF-1（Interferon Regulatory Factor-1，干擾素調節因子-1）及IFN-γ激活序列（GAS），以啟動后續的基因轉錄調控，而少部分受體解離的STAT1會與STAT2及IRF-9形成異源復合物[15-17]。其中，STAT1:STAT1:IRF-9復合物調控經典GAS（IFN-γ-激活序列）響應基因；STAT1:STAT2:IRF-9（ISGF3復合物）：靶向ISRE（干擾素刺激反應元件）
3）核轉位與基因轉錄調控
磷酸化Stat1同源二聚體與ISGF3復合物轉位入核，分別結合靶基因啟動子區的GAS和ISRE元件[18]。IRF-1作為次級轉錄因子，進一步擴大調控網絡。此過程激活包括ICAM-1（細胞間黏附分子）、iNOS（誘導型一氧化氮合酶）及IRF家族成員在內的多種干擾素調控基因，形成多層級轉錄放大效應。
3、臨床應用
1）抗感染
IFN-γ作為一種重要的免疫調節因子，在抗感染過程中發揮著關鍵作用。它通過激活巨噬細胞，增強其吞噬和殺傷能力，促進抗原提呈，從而提高機體對病原體的清除效率[20]。此外，IFN-γ還能誘導產生抗菌肽和其他具有直接殺菌作用的分子，進一步加強宿主防御功能。
2）抗腫瘤
IFN-γ在腫瘤免疫監視中占據核心地位，能夠直接抑制腫瘤細胞增殖，并通過多種途徑增強機體的抗腫瘤免疫反應。IFN-γ可以上調MHC I類分子表達，使腫瘤細胞更容易被識別；刺激NK細胞、T細胞等效應細胞的活性；誘導免疫檢查點分子如PD-L1的表達，進而調節腫瘤微環境中的免疫平衡[11,21-22]。
3）自身免疫性疾病
過度活躍的IFN-γ信號可能導致自身免疫性疾病的發生和發展，如系統性紅斑狼瘡（SLE）、多發性硬化癥（MS）等[23-24]。針對IFN-γ信號通路的關鍵節點進行干預，如使用單克隆抗體阻斷IFN-γ與其受體結合，或設計小分子化合物抑制下游信號傳導，可有效控制病情進展，減少并發癥。
4）移植排斥反應
術后，供體與受體之間的HLA（Human Leukocyte Antigen，人類白細胞抗原）差異是引發急性排斥反應的主要原因。IFN-γ在此過程中扮演重要角色，它能增強移植物特異性T細胞的活化，加劇局部炎癥反應，最終導致移植物功能喪失。IFN-γ抑制藥物可下調移植排斥介導的免疫應答。此外，IL-10等具有抗炎效果的細胞因子，可以作為潛在的治療策略，減輕IFN-γ帶來的不利影響[25]。
5）神經退行性疾病
IFN-γ在神經退行性疾病如阿爾茨海默?。ˋD）、帕金森病（PD）中顯示出復雜的雙重作用。一方面，適度的IFN-γ水平有助于清除β-淀粉樣蛋白沉積物，減緩疾病進程；另一方面，過量的IFN-γ可能會加重神經炎癥，損害神經元結構與功能[26]。針對IFN-γ在神經退行性疾病中的復雜角色，未來的研究需要更加細致地解析其調控網絡，以期找到既能利用其有益效應又能避免不良后果的治療方案。
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參考文獻
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